Wee memulakan kerjaya politiknya sebagai setiausaha politik kepada Datuk Ong Ka Ting.

PRU 11

Pada Pilihan raya umum Malaysia 2004, beliau diberikan tanggungjawab untuk bertanding dan berjaya memenanginya dengan selesa untuk kerusi Dewan Negeri Johor bagi kerusi N.55 Pekan Nanas.

PRU 12

Bagi Pilihan raya umum Malaysia 2008, beliau sekali lagi diberikan tanggungjawab untuk mengisi kekosongan kerusi Parlimen Malaysia bagi kerusi P.165 Tanjong Piai ekoran Datuk Ong Ka Ting berhijarah untuk bertanding di kerusi Kulai.

Beliau berjaya menewaskan calon melayu dari Parti DAP yang dipimpin oleh saudara Ahmad bin Ton dengan majoriti yang besar. Selepas melakar kemenangan, beliau dilantik sebagai Timbalan Menteri Belia dan Sukan Malaysia bagi melengkapkan barisan Kabinet Abdullah II, pimpinan Perdana Menteri Malaysia, Tun Abdullah Haji Ahmad Badawi. Beliau terus memegang jawatan tersebut sehingga April 2009, pimpinan Perdana Menteri, Datuk Seri Najib Razak sebelum digugurkan pada Jun 2010 ekoran tewas di jawatan penting dalam parti MCA.

PRU 13

Pada Pilihan raya umum Malaysia 2013, beliau masih diberikan mandat oleh rakyat untuk memenangi kerusi Parlimen Tanjong Piai buat penggal kedua berturut-turut walaupun mendapat tentangan yang sengit lawannya dari Ketua pemuda DAP cawangan Tanjong Piai, saudara Mahdzir Ibrahim.

PRU 14

Bagi Pilihan raya umum Malaysia 2018, beliau akhirnya berjaya ditewaskan oleh calon melayu dari Parti PPBM, Datuk Wira Dr. Mohamed Farid Md Rafik dengan majoriti 524 undi yang menyaksikan pertandingan tiga penjuru yang lebih sengit berbanding dengan siri-siri PRU yang lepas.

PRK Tanjung Piai

Dato' Sri Dr Wee Jeck Seng yang mewakili Barisan Nasional memenangi Pilihan Raya Kecil (PRK) Parlimen Tanjung Piai dengan majoriti 15,086 undi, menewaskan pencabarnya iaitu calon Pakatan Harapan, Hj Karmaine Saidini yang memperoleh undi sebanyak 10,380 pada 16 November 2019.